12月13日下午,，據(jù)人民日報(bào)健康客戶端報(bào)道,，1藥網(wǎng)App顯示，其旗下互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院已開始預(yù)售美國輝瑞公司的口服抗新冠病毒藥物Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋片）,，定價(jià)為2980元/盒,，而醫(yī)療機(jī)構(gòu)對Paxlovid的醫(yī)保采購價(jià)為2300元,。據(jù)悉，用戶在咨詢問診后，由醫(yī)生確認(rèn)是否已確診新冠,，購買者需上傳核酸或抗原陽性照片,，獲得Paxlovid處方。

消息傳出后,，當(dāng)晚,，Paxlovid火速下架。1藥網(wǎng)相關(guān)人士回復(fù)多家媒體稱,，“1藥網(wǎng)并非網(wǎng)售輝瑞的Paxlovid,，是按照國務(wù)院防控機(jī)制12月12日發(fā)布的《關(guān)于做好新冠肺炎互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療服務(wù)的通知》，通過互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院為符合條件的患者提供診療和用藥服務(wù)”,。

目前,，國內(nèi)共有兩款新冠口服藥獲批，分別來自輝瑞和河南真實(shí)生物科技有限公司（下稱“真實(shí)生物”）,。13日,，真實(shí)生物的新冠口服藥阿茲夫定獨(dú)家商業(yè)化合作方復(fù)星醫(yī)藥向媒體確認(rèn)，阿茲夫定即將開放網(wǎng)售,，將先在方舟健客App和京東健康發(fā)熱門診上實(shí)現(xiàn)線上處方,，售價(jià)為330元/瓶（1mg*35片），開具處方需要持有核酸檢測陽性或者抗原檢測陽性作為依據(jù),。后續(xù)阿茲夫定還將陸續(xù)上線復(fù)星健康等更多互聯(lián)網(wǎng)平臺,。阿茲夫定醫(yī)保采購價(jià)格為270元/盒。

此前,，11月18日晚,，有媒體報(bào)道阿茲夫定已在“海王星辰藥急送”小程序上線零售，然而19日午間即被下架,。后真實(shí)生物在官微發(fā)布情況說明稱,，“此舉為海王星辰藥店的個(gè)例行為，海王星辰線上售賣的阿茲夫定片實(shí)為我司抗HIV-1適應(yīng)證藥品”,。

Paxlovid：降低住院和中癥率89%的“神話”和復(fù)陽

Paxlovid是一種SARS-CoV-2蛋白酶抑制劑抗病毒療法,，含Nirmatrelvir（PF-07321332）和Ritonavir（利托那韋）兩種成分。Nirmatrelvir是一種抗新冠病毒藥物,，而Ritonavir是一種艾滋病病毒和丙肝病毒的藥物,。

2022年2月12日，中國國家藥品監(jiān)督管理局附條件批準(zhǔn)輝瑞新冠病毒治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（PAXLOVID）的進(jìn)口注冊,，用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎患者,，例如伴有高齡、慢性腎臟疾病,、糖尿病、心血管疾病,、慢性肺病等重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者,。

2021年11月5日,，輝瑞公司表示，Paxlovid可將高?；颊叩淖≡郝屎退劳雎式档?9%,。2021年12月14日，輝瑞又宣布額外的2/3期針對2246名成年人的研究結(jié)果,，與11月5日宣布的中期結(jié)果一致,。

2022年4月21日，世界衛(wèi)生組織（WHO）在《英國醫(yī)學(xué)雜志》（British Medical Journal,，BMJ）上更新Covid-19治療指南（A living WHO guideline on drugs for covid-19）,，對于可能發(fā)展為重癥以及有極高住院風(fēng)險(xiǎn)的患者，比如未接種疫苗,、高齡或免疫抑制者,，唯一強(qiáng)烈推薦的方法就是使用輝瑞的Paxlovid。

然而,，當(dāng)?shù)貢r(shí)間2022年4月29日,，輝瑞對外公布了一項(xiàng)研究其口服新冠藥Paxlovid用于暴露后預(yù)防的II/III期臨床（EPIC-PEP）研究情況，結(jié)果顯示該藥用于成人暴露后預(yù)防效果不佳,。該研究納入了2957名新冠抗原檢測為陰性,，在96小時(shí)內(nèi)接觸過一個(gè)有癥狀且抗原檢測為陽性的的成人，結(jié)果顯示,，與安慰劑相比,，在接受PAXLOVID 5天和10天的成年人中，預(yù)防感染的風(fēng)險(xiǎn)分別降低了32%和37%,，這些結(jié)果在統(tǒng)計(jì)上并不顯著,。

輝瑞公司董事長兼首席執(zhí)行官Albert Bourla表示，“雖然我們對這項(xiàng)特殊研究的結(jié)果感到失望,，但這些結(jié)果并不影響我們在早期試驗(yàn)中觀察到的用于治療重癥高風(fēng)險(xiǎn)COVID-19患者的強(qiáng)療效和安全性數(shù)據(jù)”,。

2022年8月24日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于新冠治療藥物Paxlovid的大型真實(shí)世界療效研究數(shù)據(jù)顯示,，接受Paxlovid治療能明顯降低年長感染者的住院率和死亡率,，但在40-64歲的相對年輕參與者中，未能表現(xiàn)出明顯得益,。

美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）曾于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2022年5月24日警報(bào)稱,，完成為期5天的Paxlovid療程（實(shí)驗(yàn)室確診感染）并康復(fù)后，可能在2至8天后出現(xiàn)復(fù)陽情況,。

復(fù)陽的人包括美國總統(tǒng)約瑟夫·拜登（Joseph Robinette Biden）,。據(jù)外媒報(bào)道，79歲的拜登于2022年7月21日確診新冠，接受5天的Paxlovid治療后,，于7月27日轉(zhuǎn)陰,，7月30日白宮宣布拜登再次呈陽性。2022年8月19日,，一項(xiàng)發(fā)表于《傳染病雜志》（Journal of Infection）的研究也報(bào)告了一例重癥COVID-19患者在接受Paxlovid20天療程后出現(xiàn)快速反彈的現(xiàn)象,，反彈原因不明。

使用Paxlovid還需考慮藥物相互作用的問題,。2022年12月14日凌晨,，美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校遺傳學(xué)博士周葉斌在其微博“生物狗Y博”評論道，“輝瑞口服藥里的利托納韋與不少藥物有沖突,，需要考慮其它藥是不是要暫停,。腎臟不好的還要考慮劑量調(diào)整”。周葉斌還發(fā)出這樣的疑問,，“中國現(xiàn)在是Paxlovid太多了,，高危人群的份數(shù)都準(zhǔn)備好了，所以可以到網(wǎng)上賣了,？”

阿茲夫定：仍未披露完整臨床試驗(yàn)證據(jù)

2022年7月25日,，真實(shí)生物（全稱“河南真實(shí)生物科技有限公司”）的阿茲夫定片獲附條件批準(zhǔn)增加治療新冠病毒肺炎適應(yīng)證申請，用于治療普通型新型冠狀病毒肺炎成年患者,。真實(shí)生物的阿茲夫定片由此成為首款獲批的國產(chǎn)新冠口服藥物,。據(jù)悉，阿茲夫定最初附條件批準(zhǔn)上市時(shí),，是用于治療艾滋病,。

確認(rèn)阿茲夫定將網(wǎng)售后，“復(fù)星醫(yī)藥”公眾號于12月13日晚間發(fā)表《一文讀懂國產(chǎn)新冠口服藥阿茲夫定》,。據(jù)其介紹,，阿茲夫定是一種廣譜RNA病毒抑制劑，能特異性作用于新冠病毒聚合酶（RdRp）,，在新冠病毒 RNA合成過程中嵌入病毒RNA,，從而抑制新冠病毒復(fù)制，達(dá)到治療新冠病毒感染的作用,。文章稱,，阿茲夫定片的國際多中心Ⅲ期臨床研究結(jié)果證明其抗新冠病毒療效和安全性。而且,，因靶點(diǎn)SARS-CoV-2 RdRp相對保守,，突變率較低，阿茲夫定有潛力有效對抗多種變種,。

支持阿茲夫定片上市申請的關(guān)鍵Ⅲ期注冊臨床試驗(yàn)顯示,，阿茲夫定片可以顯著縮短中度的新型冠狀病毒感染肺炎患者癥狀改善時(shí)間,，提高臨床癥狀改善的患者比例，達(dá)到臨床優(yōu)效結(jié)果,。首次給藥后第7天臨床癥狀改善的受試者比例阿茲夫定組40.43%,，安慰劑組10.87%。在抑制新冠病毒作用方面,，阿茲夫定具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除時(shí)間為5天左右,。在安全性方面,，阿茲夫定片總體耐受性良好，不良事件發(fā)生率阿茲夫定組與安慰劑組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,，未增加受試者風(fēng)險(xiǎn),。

然而，截至目前,，阿茲夫定仍未公布完整的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),。在阿茲夫定上線又“閃退”后，2022年11月20日,，周葉斌在其公眾號“一個(gè)生物狗的科普小園”發(fā)文稱,，“目前極為有限的公開數(shù)據(jù)來自藥企8月尋求首次公開募股（IPO）時(shí)公布的部分材料。從中不難看出,，阿茲夫定的有效性極為可疑,，而安全性上潛在的遺傳毒性（致人體基因組突變）與生殖毒性問題，更無法解決”,。

周葉斌指出,，第一個(gè)問題是臨床試驗(yàn)招募人數(shù)過少。上述IPO文件中提到的三個(gè)臨床試驗(yàn)分別在中國,、俄羅斯與巴西進(jìn)行,。中國的試驗(yàn)從2020年6月進(jìn)行至2022年3月，計(jì)劃招募342人,，實(shí)際招募348人,，標(biāo)準(zhǔn)是輕癥與普通型新冠。俄羅斯和巴西的試驗(yàn)均從2021年6月開始,，標(biāo)準(zhǔn)都是中癥,，前者計(jì)劃招募314人，已招募314人,；后者計(jì)劃招募342人,，但只完成招募180人。他表示,，這么少的人數(shù)不足以驗(yàn)證其有效性,。

最嚴(yán)重的問題是遺傳毒性與生殖毒性,。周葉斌表示，前述IPO文件里未提及遺傳毒性,、生殖毒性問題,。但2021年7月，阿茲夫定根據(jù)一個(gè)二期非劣性試驗(yàn)獲批用于HIV治療后,，2022年6月國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的申請上市技術(shù)評審報(bào)告明確提到,，三項(xiàng)遺傳毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果均為陽性，且存在明顯的生殖毒性風(fēng)險(xiǎn),。

他解釋,，遺傳毒性（genotoxicity）是指某個(gè)化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的能力。評估藥物遺傳毒性的原因在于,，萬一它能導(dǎo)致人體細(xì)胞的基因組發(fā)生突變,，需考慮潛在的致癌性、致畸性等嚴(yán)重安全問題,。（詳見澎湃科技報(bào)道《阿茲夫定有效性存疑,，毒性尤須關(guān)注》。）

網(wǎng)售新冠特效藥合理嗎,？

病毒學(xué)專家常榮山在2022年12月13日接受采訪時(shí)指出,，Paxlovid開放在藥店里賣，不是特別合適,。孕婦,、肝腎功能不全的人、凝血異常的等人不能使用,，如果有人認(rèn)為它可以預(yù)防新冠,，在沒有確診的情況下使用，可能造成不良事件,，這是潛在的隱患,。

12月14日，周葉斌在其微信公眾號“一個(gè)生物狗的科普小園”發(fā)表文章《為什么我強(qiáng)烈反對網(wǎng)上售賣輝瑞新冠口服藥》,，指出Paxlovid不是用來治療輕癥,、緩解癥狀的，而是在感染早期讓重癥風(fēng)險(xiǎn)更高的人使用,，降低他（她）們住院或死亡的風(fēng)險(xiǎn),。其中，“重癥風(fēng)險(xiǎn)高”是指高齡或有基礎(chǔ)疾病,。

而國家衛(wèi)健委公布的數(shù)據(jù)顯示,，截至11月28日，中國僅80歲以上老人,，接種了至少一針,，兩針和三針的人數(shù),，分別為2742，2356和1445萬,。對應(yīng)到3580萬的基數(shù),，意味著有近840萬80歲以上老人還未打過一針疫苗，2100多萬沒有完成三針接種,。而60歲以上老人中,，一針沒打的人多達(dá)2500萬。據(jù)此,，周葉斌認(rèn)為,，需先保證高危人群有藥可用。

除此之外,，還需考慮潛在的藥物沖突問題?！盤axlovid有兩個(gè)成分,，其中一個(gè)是利托納韋，能抑制一個(gè)常見藥物代謝酶CYP3A4,，另一個(gè)抗病毒成分就是由CYP3A4代謝,。利托納韋通過抑制CYP3A4，可以讓Pxlovid的有效成分維持在較高水平,，保障了對新冠病毒的抑制作用,。但同時(shí)CYP3A4也是很多藥物代謝使用的酶，因此Paxlovid會影響不少其它藥物的代謝,，出現(xiàn)潛在的藥物沖突“,。Pxlovid說明書列出了37種沖突藥物。周葉斌表示,，有如此復(fù)雜的用藥注意事項(xiàng)的藥物不宜在網(wǎng)上售賣,，容易增加濫用乃至錯(cuò)用的風(fēng)險(xiǎn)。

阿茲夫定在24小時(shí)內(nèi)上線又下線后,，山東大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教師李慶超曾明確表示,，“根據(jù)現(xiàn)行防疫政策，新冠病毒感染者有義務(wù)主動(dòng)上報(bào)情況,，并服從隔離,、救治規(guī)定，不能知情不報(bào),，更不可能私自治療,。阿茲夫定是緊急授權(quán)批準(zhǔn)的處方藥，應(yīng)遵循治療指南,，在專家指導(dǎo)下用藥,。況且,，該藥品對妊娠期、哺乳期婦女及肝,、腎功能障礙者或有損傷,。不論從治療指南的規(guī)定、獲益和風(fēng)險(xiǎn)評估,，還是新冠藥物自身特性來看,，新冠藥物均主要供給高齡老人、重癥患者等使用,，不適合個(gè)人購買和使用”,。（詳見澎湃科技報(bào)道《三問阿茲夫定：新冠口服藥網(wǎng)售閃退背后臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果更重要》。）

近日中國疫情防控政策放松,，互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療被寄予厚望,。2022年12月12日，國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制醫(yī)療救治組發(fā)布《關(guān)于做好新冠肺炎互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療服務(wù)的通知》,，明確醫(yī)療機(jī)構(gòu)（包括互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院,、開展互聯(lián)網(wǎng)診療服務(wù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)）可以通過互聯(lián)網(wǎng)診療平臺，依據(jù)最新版新型冠狀病毒肺炎診療方案有關(guān)要求,，為出現(xiàn)新冠肺炎相關(guān)癥狀的患者,、符合《新冠病毒感染者居家治療指南》居家的，在線開具治療新冠肺炎相關(guān)癥狀的處方,，并鼓勵(lì)委托符合條件的第三方將藥品配送到患者家中,。此外，該通知還鼓勵(lì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供24小時(shí)網(wǎng)上咨詢服務(wù),。這一政策被懷疑在本質(zhì)上與此前發(fā)布的《互聯(lián)網(wǎng)互聯(lián)網(wǎng)診療監(jiān)管細(xì)則（試行）》相違背,。

參考資料：

1.Arbel R, Wolff Sagy Y, Hoshen M. Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge. N Engl J Med. 2022 Aug 24. doi: 10.1056/NEJMoa2204919. Epub ahead of print. PMID: 36001529.

2.Wang Y, Chen X, Xiao W, Zhao D, Feng L. Rapid COVID-19 rebound in a severe COVID-19 patient during 20-day course of Paxlovid. J Infect. 2022 Nov;85(5):e134-e136. doi: 10.1016/j.jinf.2022.08.012. Epub 2022 Aug 19. PMID: 35995309; PMCID: PMC9389848.

3.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-shares-top-line-results-phase-23-epic-pep-study

4.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-additional-phase-23-study-results

5.https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_20825048

6.https://emergency.cdc.gov/han/2022/han00467.asp